《Science》刊发上海六院与复旦大学脑科学转化研究院联合成果：揭示造血干细胞移植治疗致死性遗传性脑白质病的有效性及其核心机制

成人起病的脑白质病伴轴突球样变和色素胶质细胞（ALSP）是一种主要由CSF1R基因突变引发小胶质细胞功能障碍的遗传性白质脑病。患者通常在成年后发病，病情进展迅速，表现为快速进展的运动和认知障碍，最终导致严重神经功能丧失、长期卧床而死亡。 ALSP患者临床发病后至死亡的平均生存期仅为3-6.8年，一直无有效的临床方案可以治疗或减缓该疾病的发生发展。

ALSP发病机制以小胶质细胞功能异常为核心，但长期以来，研究所依赖的动物模型未能真实再现其关键病理及表型特征，严重制约了有效治疗策略的开发。在本研究中，团队基于全球ALSP患者的突变谱，建立了两种携带CSF1R热点突变的小鼠模型（I792T和E631K），全面复现了ALSP的病理学和行为学特征，首次为ALSP疾病的研究提供了可靠的动物疾病模型。

在本研究中，团队在新建立的I792T小鼠模型中实施基于造血干细胞移植和CSF1R抑制剂干预的小胶质细胞替换治疗（Mr BMT），以CSF1R正常供体细胞成功替换了超过90%的脑内小胶质细胞，并观察到髓鞘修复、轴突保护、神经电传导增强以及运动与认知能力恢复等一系列治疗效应。这种供体细胞进入中枢完成小胶质细胞的替换，依赖于CCL2/CCR2信号轴。转录组分析进一步揭示替换细胞重塑了CSF1R相关信号通路和多个神经发育、免疫稳态调控过程，明确了替换治疗的机制基础。

研究还首次证明，CSF1R缺陷导致的内源小胶质细胞竞争力下降，使得传统造血干细胞移植（tBMT）可在无辅助药物条件下也实现高小胶质细胞替换效率。研究团队在确诊ALSP患者中开展传统造血干细胞移植治疗，并完成2年随访。结果显示，移植后患者的脑部结构无进展性破坏，PET成像显示小胶质细胞相关葡萄糖代谢显著提升，多个运动和认知功能评分稳定甚至出现改善。这是全球首次在人类患者中系统验证基于造血干细胞移植的小胶质细胞替换策略的临床可行性与长期疗效。

该研究由上海六院神经内科/遗传和罕见病科曹立团队与复旦大学脑科学转化研究院彭勃、饶艳霞团队联合主导。曹立团队长期致力于神经遗传和疑难罕见疾病的临床和转化研究工作。 2018年，团队成功完成了国内第一例ALPS患者的造血干细胞移植治疗，迄今已经挽救了数十名ALSP病友的生命。本研究是团队遗传性脑白质病课题组的系列研究之一，也是继去年在《Movement Disorders》上发表中国大型ALSP队列的遗传和临床特征之后的又一重大成果。

上海交通大学医学院附属第六人民医院神经内科/遗传和罕见病科博士研究生邬静莹为第一作者、复旦大学脑科学转化研究院的博士后王亚飞、博士研究生李小钰和欧阳霈为该研究的共同第一作者，曹立主任和复旦大学脑科学转化研究院的彭勃教授、饶艳霞教授为共同通讯作者。上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科胡炯主任、上海交通大学医学院附属第六人民医院血液内科常春康主任、复旦大学华山医院PET中心谢芳教授等团队给予了技术支持。本研究也得到了中国ALSP协作组成员单位、公益组织“雪莲花关爱之家”的大力支持。